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金多宝论坛168现场直|中国药王往事

2020-01-11 15:46:53  来源:匿名  浏览:3616次
文章来源于原创: 猫饭行业故事在福布斯发布的2019年度中国富豪榜中,恒瑞医药的孙飘扬家族以1824.3亿元排在第四位。在他的背后,其一手创办的恒瑞医药总市值也逼近4000亿元,成为了中国医药公司的“一哥”。而孙飘扬也成为了名副其实的中国“药王”。展现了中国第一批企业家的作风。于是连云港制药厂开启了依照专利的仿制药之路,由此打开了中国仿制抗癌化药之门。 ……

金多宝论坛168现场直|中国药王往事

金多宝论坛168现场直,文章来源于原创: 猫饭

行业故事

在福布斯发布的2019年度中国富豪榜中,恒瑞医药的孙飘扬家族以1824.3亿元排在第四位。在他的背后,其一手创办的恒瑞医药总市值也逼近4000亿元,成为了中国医药公司的“一哥”。而孙飘扬也成为了名副其实的中国“药王”。

1.缘起

1958年,孙飘扬出生于江苏淮安。从小就是学霸的他,在改革开放后的第一次高考中,考上了在国内赫赫有名的制药摇篮——中国药科大学药物化学专业,并在四年后来到隔壁的南京大学攻读硕士研究生。

硕士毕业后,他来到江苏连云港制药厂工作。这家药厂诞生于1970年,到1982年时,还是一个造消毒止血药水的小药厂。

与此同时,在改革开放的最初几年,在老家种了两年地、当了八年团干部的陶惠启在而立之年被任命为连云港东风制药厂的副厂长。东风制药厂是新疆生产建设兵团的附属企业,成立比连云港制药厂早一年。东风制药厂在当时称作一个“药厂”,在现在来看不过一个作坊:三口大水缸,几十号工人搅拌着配置好的氯化钠溶液,用以供应兵团建设。在改革开放那一年,市场在慢慢打开,而东风制药厂也第一次出现了亏损。而陶惠启被任命的一个核心任务,就是把厂子扭亏为盈。

1986年,厂子里负责营销的副总发现了有一种叫“强力宁”的药品市场反响不错,但只有浙江海宁药业可以生产。经过细致的研讨和评估,陶惠启决定引入此药,于是花了4万元从海宁药业买下了该产品的技术。80年代末期,正值国内乙肝肆虐,慢性肝病层出不穷。在此背景下,东风制药厂选对了市场方向,其“自研”强力宁横空出世便大获成功,迅速占领了全国绝大多数的市场份额。“强力宁”的成功,使得陶惠启决心深耕肝病领域。而东风制药厂,就是后来的正大天晴。

而从外部研发部门引入新技术的方式,后来被同在连云港的孙飘扬学习,并成为国内千千万万个制药厂的缩影。

那个年代,通过高考考取本科学历的人寥寥可数,而读完硕士的人更是凤毛麟角。孙飘扬作为改革开放后的首批硕士被分配到连云港制药厂担任技术员,着实有些屈才。身为硕士的他一开始并不受领导重用,或许是学无所用,无可发挥。在连云港制药厂的那段岁月,孙飘扬一直没有得到升迁机会。

但孙飘扬并没有因此自暴自弃,愤愤不平。即使是很简单的配料、计算,他也尽职尽责。展现了中国第一批企业家的作风。由于孙的勤奋、踏实,他被连云港制药厂的上级医药工业公司(之后的医药局)调任到了医药工业公司的副科长职位。孙飘扬上任后,就显现出他作为一个医药科班生的独特优势,表现出了在研发上的突出能力,而他的能力也得到了公司总经理徐维钰和副总经理魏思忠的赏识。而就在这段时期,连云港制药厂经营状况每况愈下,逐步走到了亏损的境地,但两任厂长却都无法扭转。

徐维钰决定让孙飘扬重新回到连云港制药厂工作,担任副厂长。但当时的厂长并不看好他的能力,孙飘扬因此在公司经常受到排挤。看好孙的徐维钰决心改革,换掉老厂长。32岁的孙飘扬,终于在而立之年后被扶正,成为了连云港制药厂的厂长。

2.仿制

摆在孙飘扬面前的,是三座大山。

虽然在孙出任厂长的那一年,连云港制药厂扭亏为盈,实现了利润8万元,这在当年不是一笔小的数目。但厂子主要生产的药品:红药水、紫药水和片剂,技术含量低,单位利润低,俨然一片红海市场。

孙飘扬后来回忆说:“1991年的时候我天天看财务报表,天天算账让公司活下来。那时候厂里生产的螺旋霉素、红霉素,一片卖一分钱,累死也无法改变现状,总归要寻求出路。”

因此在利润面前,孙没有被冲昏头脑。科班出身的他清楚的知道,作为一家药企,没有属于自己的独立研发能力,一切利润终将成为泡影。

当时的连云港制药厂,已经拥有三百多名员工。看似很高的利润,一分摊便寥寥可数。孙飘扬明白,如果继续依照现有的产品经营,连云港制药厂将在竞争中处于劣势。而在此时,隔壁的东风制药厂已经更名为正大天晴,而陶惠启已经带领着正大天晴在购买专利的路上越走越远。

而从无到有,此时摆在孙飘扬面前的只有一条路:仿效正大天晴的做法,购买专利。

可是,就算把公司存款翻个底朝天,算上一年不到十万的利润,到哪里才能买到这么便宜的专利,买什么专利,成为了摆在孙面前的第一座大山。

财务上的重负加上员工的不理解,令孙很痛苦。在员工大会上,他动情地说:“没有技术,命运就在别人手里。而我们要掌握自己的命运。”富贵险中求,在风险面前,孙飘扬选择了承担。他太想证明自己,做出自己的成绩。

后来,孙飘扬回忆道:公司当年只有一台丰田老式面包车,还是老厂长留下来的,发动机都不行了都不舍得买辆新的,因为要把钱挤出来做研发。

在困难面前,无论是孙飘扬,还是陶惠启,都选择了“赌技术”。

终于,孙找到了一种名叫vp16(依托泊苷)的抗癌针剂,并花光了厂里全部的现金买下了这款专利。于是连云港制药厂开启了依照专利的仿制药之路,由此打开了中国仿制抗癌化药之门。

由于连云港制药厂此前一直生产药片和胶囊,只能依靠陈旧的设备“土法炼钢”,因此他们并没有生产制剂所必需的设备和安全卫生标准。于是孙决定把vp16生产成胶囊。不出所料,该产品一经推出便打响了名声,当年就贡献了一百多万的利润,孙飘扬及其弟兄们也收获了在仿制抗癌化药上的第一桶金。

拿着这一百多万,孙飘扬又把挣来的钱重新投入到研发中。1992年,他又斥资120万买下了中国医科院药研所开发的抗癌药——异环磷酰胺的专利。这是一场决定公司生死存亡的豪赌,毕竟在制药行业,专利只是起点,设备、生产包括临床实验,都是一个漫长的过程。而一切的一切,决定一款药物生死命运的判官,就是cfda(国家食品药品监督管理总局)的批复文件。

借着那一代企业家敢于冒风险的韧劲儿,孙飘扬决定豪赌。第一次接触技术难度如此之高、工艺要求如此之精细的药物,孙飘扬觉得既是机遇又是挑战。经过三年试生产及临床测验,1995年,恒瑞自产异环磷酰胺横空出世,打破了该领域的空白。一炮而红后,连云港制药厂也因此成为了我国抗癌药领域的领导者。

于是,从无到有,从仿制到成为领导者,孙飘扬带领着连云港制药厂,跨过了历史洪流中的第二座大山。

尝到了抗癌药的甜头后,孙飘扬对其前景更加看好。90年代的中国,癌症发病率并没有如今这么高,而当时赫赫有名的大厂,都不愿扎进“出力不讨好”的抗癌药领域。凭借短暂而又宝贵的市场空白期,连云港制药厂的主营业务开始迈入抗癌药这条赛道。虽然孙后来又进军了手术用药等新品类,但抗癌药一直都是公司的大头。1996年,连云港制药厂销售额突破一亿元。

为了获得更加雄厚的资金用于企业经营和研发,1997年,江苏连云港制药施行了股份制改造,并更名为“恒瑞医药”。2001年十月,恒瑞医药登陆上海证券交易所,共募资近5亿元。不久,恒瑞医药斥资2亿元在上海张江设立研发总部,此中心参照美国四大药企之一的chrion体系建立。紧接着,恒瑞拿下了20%的抗癌药市场,坐实了抗癌药领域的头把交椅。

2003年,恒瑞医药开启了mbo进程。mbo(management buy-outs),即管理层收购。通过管理层收购公司控制权,实现管理层和所有者合一。mbo既可以提高管理层积极性,让他们感觉是在给自己赚钱,又可以解决公司治理结构的“委托-代理问题”,使得管理层和所有者利益一致。尤其在一家以研发为核心的创新药企中,短期“在位股东市场价值最大化”和“短期经营业绩”本身就是一对矛盾点,而mbo的施行很好的平衡了药企固有的矛盾。

通过把股权转让给管理层建立的天宇医药等民企,恒瑞管理层逐步控股恒瑞。2006年,天宇医药持股恒瑞24.6%,成为公司的实际控制人,而恒瑞也完成了进军创新药的最后一座大山的攀登。

3.创新

孙飘扬想做创新药。

虽然恒瑞已经站上了抗癌药头把交椅,但创新药并不是想做就能做的:一需要钱,二需要时间。

根据“欧洲制药工业协会联盟”2014年的统计,一个创新药物的研发周期大约是10到15年,其研发费用大约为12亿美金。到2017年,德勤会计师事务所在研究报告中指出,这个数字已经增长至14年和15.4亿美元。如果专利期是20年的话,留给一个新药的创新保护期只有不到10年。

所以即便恒瑞已经成长为销售额上亿的巨头,可自研创新药,仍然需要华丽的冒险。

在新药保护期内,新药的售价很高,可以带来丰厚的利润,但需要冒巨大的风险,一旦在试生产及临床实验中任何一个阶段遇阻,将万劫不复。这是一场豪赌,即使是恒瑞当时的体量(营业收入:11.79亿元,净利润1.6亿元,2005年),也很难玩得转。

何况在那个年代,还有许许多多的像《我不是药神》中讲的那样,从国外走私未获授权专利药的现象出现,也打击了许多药厂自主研发创新药的积极性。

因此,恒瑞只能通过仿制药为创新药“续命”,优先发展仿制药,并通过仿制哪些从未被仿制的创新药,进行“首仿”,获取比其他仿制药更高的利润,来支持研发和创新。

而创新药的选择也一直困扰着孙飘扬。既然要豪赌,就要赌一个成功率最高的,需求量大的。2004年,钟情于抗癌药的孙发现,抗胃癌药是一个好的方向。首先胃癌在全球发病率全球排第二(2018),而在新发胃癌患者中,中国人占一半。而从国内来看,我国癌症中胃癌发病率排第二,死亡率第三。且胃癌早期临床症状不明显,60%-80%的患者查出即晚期,查出后五年生存率不到五分之一。即使是化疗,也有70%-80%的患者面临失败风险。胃癌急需一款救命药,来延长化疗失败后患者的生存期。

孙飘扬决心研发这种药。2004年,阿帕替尼(产品名:艾坦)在恒瑞立项,我国的抗癌药进入创新药时代。

2004年,阿帕替尼毒理药理研究启动,并分别于2008年、2010年和2013年完成i期、ii期、iii期临床试验,2014年,十年研发,阿帕替尼终获cfda批准上市,产品名艾坦。

阿帕替尼是全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物,同时也是全球第一个在胃癌标准二线化疗失败后被证实有效,可以显著延长患者无进展生存期(pfs)和总生存期(os)的药物,潜在市场空间10亿元。十年一剑,功德圆满。

4.从小分子到pd-1

在抗癌创新药领域,依照组构成分可以分为由小分子化合物构成的“新分子实体”(new molecular entity,nme)和单克隆抗体(单抗,monoclonal antibody,mab)或重组蛋白因子等生物制剂。相比于新分子实体对药物作用靶点比较了解,可以通过靶点筛选分子,生物制剂则更多依靠对表型的筛选和生物学的研究去获得新的分子,因此也充满了更多的未知和风险。

生物制剂中的明星产品,便是单克隆抗体中的pd-1/pd-l1。说到pd-1/pd-l1,就不得不说一下癌症的免疫疗法。

癌细胞的一大特点是免疫逃逸,其表面蛋白可以帮助其逃脱机体自身免疫细胞的攻击。也就是说,如果能解决掉癌细胞的免疫逃逸问题,我们就可以用自身的免疫系统来杀死癌细胞。

而通过pd-1/pd-l1的作用,机体可以重新激活免疫t细胞已被肿瘤细胞的免疫作用,让癌症可以像平常感冒发烧一样,通过自身免疫力自愈。

因为pd-1/pd-l1的作用对象是免疫细胞,因此依照免疫系统的广谱性,目前上市的pd-1单抗陆续获得了诸如非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、膀胱癌和结直肠癌等多个癌症的批准。据统计,患者有70%以上产生免疫应答,对应的市场容量超过300万人。

而pd-1在临床试验中表现出的客观缓解率(orr),也远高于同病种的小分子靶向药。

对于国内肿瘤老大哥来说,pd-1对于恒瑞,就是保住其地位的核心产品。虽然在之前恒瑞已拥有吡咯替尼、阿帕替尼等小分子靶向药物,也有19k这样的解决化疗副作用的仿制药,但没有pd-1,就会在抗癌药领域止步不前。

2016年10月,恒瑞首个pd-1产品hcc 2l开始伦理审查,开启了我国自研pd-1的先河。11月,君实生物的mln 2l也开启了审查之路。在2016-2017年的节点上,中国免疫治疗药在这片土地遍地开花,pd-1研发先后又有百济神州、信达生物制药等企业加入,而在此时此刻,相比于差距巨大的小分子靶向药,我国在pd-1领域和国外生物巨头百时美施贵宝、默沙东等企业的差距已经缩小到2年以内,终于赶上了抗癌药最新领域的第一班列车。

2018年12月17日,君实生物的特瑞普利单抗(拓益)获得nmpa批准上市,成为首款国产获批pd-1单抗,仅仅比全球首款——百时美施贵宝的纳武利尤单抗晚了6个月。随后,信达生物的信迪利单抗(达伯舒)和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(艾立妥)也于2018年12月和2019年5月上市,我国pd-1进入了爆发期。而上市后,三家企业在此领域的业绩,也都创下了销售额破三亿元的大好开局。

虽然pd-1目前面临着副作用多,需联合用药的弊端,且适应症较少,对于实体瘤来说有着太多局限性,但从小病种到大病种全面治疗,只是时间问题。

那年蜗居在连云港制药厂里艰苦研发的孙飘扬和团队,也许从未想过,有一天我们在抗癌药领域和国外的差距能够如此之小,甚至走在了世界前列。

5.走出去

2015年,随着恒瑞卡瑞利珠单抗以8亿美金的价格转让给美国incyte公司,中国药企实现了向国外输出创新药技术的零突破。

与国内市场相比,海外市场对技术的要求更高,利润也更足。赚到足够的钱后,孙飘扬还是希望把利润留给研发。孙飘扬相信这条路是走的通的,毕竟以仿制药起家的日本武田制药,也是通过打响品牌仿制药起家,进而出口到欧美,再凭借创新药上市...最终跃升为全球前二十制药巨头。

因为医药行业的竞争规则就是如此简单:一切拼技术,技术决定药企兴亡。而技术需要钱,没钱就要从最简单的仿制药开始,逐步做到“首仿”,再用赚来的钱研发。这不仅是我国抗癌药的“野蛮生长”路径,更是中国创新药走下的艰辛之路。

回看数据,恒瑞的研发支出占比常年位居10%以上,2018年公司研发投入26.7亿元,占营收比例15.33%,研发投入全国第一。而像正大天晴、复星医药等国内医药巨头,其研发比例也和恒瑞医药旗鼓相当。

在这个“研发改变命运的时代”,望着已四千亿市值的恒瑞医药市场价格屡创新高,61岁的孙飘扬也许会想起在无数个辗转反侧的夜晚,壮士断腕痛下决心购买专利的无数个日日夜夜。

11月15日,百济神州自主研发的抗癌新药“泽布替尼”以“突破性疗法”的身份,优先审评经fda(美国食品药品监督管理局)获准上市。比预定回复日期提早了近4个月,实现了中国原研新药出海“零突破”。

6.尾声

在生物制药行业发展日新月异的今天,新技术、新方法层出不穷。癌细胞免疫疗法除了pd-1之外,与其齐名的car-t技术也崭露头角。

car-t一直被认为是唯一可以彻底清除癌细胞的方法。截止目前,我国已经有2款进口、3款国产pd-1类产品在临床上造福癌症患者,但car-t技术在我国尚未临床应用。在美国,fda已于2017年8月批准car-t疗法临床实用,而我国预计在明年也会批准。

car-t和pd-1虽然都属于免疫疗法,但其原理不同,治疗效率也不甚相同。据统计,pd-1的治疗效率可以达到20%左右,而car-t治疗效率可以达到惊人的75%,虽然其治疗费用十分昂贵。

目前,被批准应用于临床治疗的car-t产品只有美国诺华的kymiah和凯特的yescarta。而纵观国内car-t产品,虽然至今已有22家公司的33个car-t免疫疗法进入临床试验阶段,但距离上市使用还要有很长的路要走。

而且,定制成本高、安全性低等问题接踵而至,也影响着car-t的产业化进程。

此时尤其需要无数个孙飘扬一样的“药王”站出来,用我们的智慧和坚韧,实现中国式创新。

因为回看中国创新药走过的艰辛之路,我们始终坚信,道长且阻,行则将至。

 责任编辑: 匿名